レプチン・脂肪細胞プロジェクト

脂肪細胞より分泌されるレプチンには体重調節作用以外にも糖脂質代謝調節作用や性腺機能調節作用、血圧調節作用などを有していることを明らかにしてきた。また、脂肪萎縮症では脂肪組織の減少に伴う低レプチン血症により糖脂質代謝異常がもたらされることを明らかにしてきた。本プロジェクトでは、脂肪萎縮症を対象としたレプチン補充療法の薬事承認を目指す。
一方、レプチン治療は脂肪萎縮症の根治療法ではない。これまでに、iPS細胞から脂肪細胞への分化誘導に世界に先駆けて成功している。そこで本プロジェクトでは、脂肪萎縮症を対象としたヒトiPS細胞を用いた細胞治療法の開発も目指す。

研究・教育について

レプチンは脂肪細胞より分泌され、主に視床下部に作用することにより摂食抑制とエネルギー消費亢進をもたらす抗肥満ホルモンとして知られている。また、レプチンは体重調節作用以外にも糖脂質代謝調節作用や性腺機能調節作用、血圧調節作用など多彩な生理作用を有している。脂肪組織が減少・消失する脂肪萎縮症ではインスリン抵抗性糖尿病をはじめ高中性脂肪血症や脂肪肝など種々の代謝異常を呈するが、脂肪組織の減少に伴う低レプチン血症が代謝異常の主因であることを明らかにしてきた (Diabetes 2001, N Engl J Med 2004)。本プロジェクトでは医師主導治験および高度医療評価制度下での臨床試験を実施し、脂肪萎縮症を対象としたレプチン補充療法の薬事承認を目指す。
一方、レプチンは脂肪萎縮症の代謝異常は改善しても脂肪萎縮そのものを回復させるものではない。我々は、ヒトiPS細胞から脂肪細胞への分化誘導に世界に先駆けて成功し (FEBS Letters 2009)。そこで本プロジェクトでは脂肪萎縮症を対象としたヒトiPS細胞を用いた細胞治療法の開発も目指す。現在、脂肪萎縮症ヌードマウスを開発し、ヒトiPS細胞より誘導した脂肪細胞の移植実験等を行っている。
さらに本プロジェクトでは、脂肪萎縮症にとどまらず、広く生活習慣病領域におけるレプチンの臨床応用拡大も検討している。

r-124-1図1:脂肪萎縮症患者を対象としたレプチン補充治療

r-124-2図2:iPS細胞から成熟脂肪細胞への分化誘導


研究業績

1.D. Aotani, K. Ebihara, N. Sawamoto, T. Kusakabe, M. Aizawa-Abe, S. Kataoka, T. Sakai, H. Iogawa, C. Ebihara, J. Fujikura, K. Hosoda, H. Fukuyama, K. Nakao. Functional Magnetic Resonance Imaging Analysis of Food-Related Brain Activity in Patients with Lipodystrophy Undergoing Leptin Replacement Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 97: 3663- 3671, 2012.
2.T. Kusakabe, K. Ebihara, T. Sakai, L. Miyamoto, D. Aotani, Y. Yamamoto, S. Yamamoto-Kataoka, M. Aizawa-Abe, J. Fujikura, K. Hosoda, K. Nakao. Amylin improves the effect of leptin on insulin sensitivity in leptin-resistant diet-induced obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 302: E924-931, 2012.
3.D. Taura, M. Noguchi, M. Sone, K. Hosoda, E. Mori, Y. Okada, K. Takahashi, K. Homma, N. Oyamada, M. Inuzuka, T. Sonoyama, K. Ebihara, N. Tamura, H. Itoh, H. Suemori, N. Nakatsuji, H. Okano, S. Yamanaka, K. Nakao. Adipogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells: comparison with that of human embryonic stem cells. FEBS Lett. 583: 1029-1033, 2009.
4.T. Kusakabe, H. Tanioka, K. Ebihara, M. Hirata, L. Miyamoto, F. Miyanaga, H. Hige, D. Aotani, T. Fujisawa, H. Masuzaki, K. Hosoda, K. Nakao. Beneficial effects of leptin on glycaemic and lipid control in a mouse model of type 2 diabetes with increased adiposity induced by streptozotocin and a high-fat diet. Diabetologia. 52: 675-683, 2009.
5.K. Ebihara, T. Kusakabe, M. Hirata, H. Masuzaki, F. Miyanaga, N. Kobayashi, T. Tanaka, H. Chusyo, T. Miyazawa, T. Hayashi, K. Hososda, Y. Ogawa, A M. Depaoli, M. Fukushima and K. Nakao. Efficacy and safety of leptin-replacement theraphy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 92: 532- 541, 2007.

研究室

准教授:海老原 健
助教:阿部 恵
特定助教:青谷 大介
TEL:075-751-4750
FAX:075-771-9452
e-mail:kebihara@kuhp.kyoto-u.ac.jp